All’inizio di questa stagione il futuro di Meredith Grey (Ellen Pompeo, che per la serie ha avuto una nomination ai Golden Globes), Richard Webber (James Pickens Jr., X-Files, CSI: Miami) e Alex Karev (Justin Chambers, Private Practice, Cold Case, Prima o poi mi sposo) era incerto, dopo che Miranda Bailey (Chandra Wilson, I Soprano, Law&Order) li aveva licenziati dal Grey Sloan Memorial Hospital a causa della frode assicurativa che avevano messo in atto. Dopo aver perso il lavoro, Meredith però si è impegnata nei servizi sociali e a fare del volontariato: in questi nuovi episodi la protagonista tornerà finalmente a lavorare per l’ospedale al centro delle vicende della serie.
Il dottor Jackson Avery (Jesse Williams, Dirty Dancing 3, Quattro amiche e un paio di jeans), intanto, ha intrapreso una relazione con il vigile del fuoco Vic, (Barrett Doss, Iron First, Station 19). Nella seconda parte della sedicesima stagione, infatti, i crossover tra GREY’S ANATOMY e STATION 19 saranno sempre più frequenti. Anche Jo Wilson (Camilla Luddington, True Blood, Californication), in terapia per affrontare la depressione causata dai traumi collegati al suo passato, lavorerà come volontaria alla Station 19 nella seconda parte della stagione.
Nel frattempo, le due gravidanze che vengono portate avanti nel corso della sedicesima stagione hanno alcune complicazioni: da un lato, quella della Bailey si interrompe precocemente, dall’altro, a seguito di un’ecografia, Amelia Shepherd (Caterina Scorsone) scopre di essere incinta da più tempo di quello che immaginava: questo la porta a pensare che il padre del bambino sia Owen Hunt (Kevin McKidd, La ragazza dei tulipani, Un amore di testimone). Molti interrogativi dunque troveranno risposta nei nuovi episodi di GREY’S ANATOMY: cosa dirà al suo compagno, il dottor Atticus Lincoln (Chris Carmack, Nashville), convinto di esserne il padre? Come reagirà Owen quando Amelia gli comunicherà che il figlio è suo?